Déterminisme génétique des patrons de recombinaison dans une population admixée

Job Type:

Contexte

La recombinaison est un processus biologique fondamental dont les caractéristiques fines et le déterminisme génétique peuvent être étudiés grâce à des données de génotypage dense. En ce qui concerne les mammifères, les premières études génomiques de la recombinaison ont été effectuées chez l’homme et la souris il y une dizaine d’années et ont démontré plusieurs phénomènes importants:
1. Les crossing-overs ne se répartissent pas de façon homogène sur le génome, en particulier à l’échelle de la kilobase. De petites régions génomiques nommées points chauds de recombinaison sont extrêmement enrichies en crossing overs lors des méioses.
2. Il est possible de caractériser la variabilité individuelle dans le processus de recombinaison, d’une part de par son intensité (nombre de crossing over par méiose) et d’autre part de par sa répartition sur le génome.
A partir de cette caractérisation il est possible de démontrer que la variabilité de ces deux phénotypes est soumise à un contrôle génétique et de détecter des QTLs de recombinaison.

En terme de méthodologie, les études de la recombinaison sur données génomiques denses peuvent exploiter différents types de données:
1. Des données familiales, où les descendants et les parents sont génotypés pour des puces SNPs denses.
2. Des données populationnelles d’individus non apparentés génotypés pour des marqueurs très denses. L’idée est d’exploiter les patrons de Déséquilibre de Liaison (DL) observés pour en déduire un taux de recombinaison historique modélisé comme ayant conduit au DL actuel
3. Des données chez des individus admixés entre plusieurs populations : les chromosomes de ces individus sont des mosaïques de chromosomes ancestraux issus des populations d’origine. Il est possible de reconstituer ces mosaïques à partir de données de génotypage dense. Une fois cette reconstruction effectuée, on peut exploiter la distribution des jonctions entre segments d’admixture pour estimer le taux de recombinaison à l’échelle du génome.

Chez le mouton, les premières études génomiques de la recombinaison ont commencé en particulier dans notre laboratoire (Petit et al. 2017). Ces données exploitent les informations obtenues dans le cadre de la sélection génomique où de grandes familles sont génotypées pour une puce SNP de 60,000 marqueurs environ. Nous avons pu exploiter les informations disponibles en race Lacaune et démontré le déterminisme génétique de l’intensité de la recombinaison. En parallèle, nous avons pu exploiter des données populationnelles de génotypage haute-densité (600K SNP) pour décrire de nombreux points-chauds de recombinaison. En revanche la variabilité individuelle dans la répartition des crossovers n’a pas encore été étudiée. L’objectif de ce stage est d’analyser un nouveau jeu de données spécifiquement produit pour étudier cette question. Les données sont d’ores et déjà disponibles.

Objectifs

Le jeu de données produit est constitué de 30 familles nucléaires ayant chacune 8 descendants. Tous les animaux ont été génotypés sur une puce haute densité d’environ 600,000 marqueurs. L'objectif du stage sera d’analyser ces données pour:
1. disposer d’une collection de crossing-overs bien résolus (de l’ordre de la centaine de Kb) chez un petit nombre d’animaux. Ceci nous permettra d’établir un phénotypage fin des individus en terme de localisation des crossovers et de conduire une étude d’association avec un gène candidat spécifique de ce phénotype chez les mamifères (PRDM9).
2. d’établir une carte de recombinaison basée sur les patrons d’admixture à travers la reconstruction des nombreux haplotypes parentaux.
3. à partir de la reconstruction des mosaïques dans les chromosomes Romane, d’enrichir la collection d’haplotypes disponibles dans les races d’origine Berrichon du Cher et Romanov et ainsi de détecter les points chauds de recombinaison par une approche populationnelle dans ces deux populations.

Bibliographie

Petit, M, Astruc, J-M, Sarry, J, Drouilhet, L, Fabre, S, Moreno, CR, Servin, B. (2017) Variation in recombination rate and its genetic determinism in sheep populations. Genetics 207(2): 767-784 http://dx.doi.org/10.1534/genetics.117.300123

Coop G, Wen Z, Ober C, Pritchard JK, Przeworksi M. (2008) High-Resolution Mapping of Crossovers Reveals Extensive Variation in Fine-Scale Recombination Patterns Among Humans. Science 31 Jan 2008 319(5868):1395-8 https://doi.org/10.1126/science.1151851

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